5.11.7 Lésions d'ischémie et de reperfusion

Deux phénomènes particuliers sont liés à l'ischémie, l'hibernation et le préconditionnement (voir Préconditionnement). Quatre autres processus sont liés à la reperfusion myocardique : la sidération, les lésions de reperfusion, la non-reperfusion et les arythmies.

 

 

Entre l'ischémie aiguë sans traduction hémodynamique et la nécrose tissulaire de l'infarctus, il existe tout un éventail dans l'intensité et la durée de la dysfonction ventriculaire. Le myocarde hibernant est du tissu viable mais ischémié de manière continue et chronique, qui présente une dysfonction contractile grave et prolongée, sans signes de nécrose, pouvant s'étendre à tout le ventricule [2,19]. Cette situation, liée à une hypoperfusion, est un mode d'auto-préservation rapidement réversible en cas de reperfusion (Figure 5.143) [5]. Le bas débit coronaire suffit à maintenir la viabilité métabolique, mais non la contractilité; le taux d'ATP est normal mais la densité des récepteurs β est diminuée [20]. La fonction peut être stimulée par des agents ionotropes, mais cette stimulation est potentiellement délétère, car l'hibernation est une forme d'autoprotection myocardique [7]. Une revascularisation myocardique peut restaurer la fonction en l’espace de quelques heures à quelques jours [11]. Malgré la mauvaise fonction préopératoire, le pronostic est excellent si la viabilité du myocarde a pu être démontrée par les tests préopératoires (échocardiographie de stress à la dobutamine, IRM avec contraste, etc) [9]. 

 

Figure 5.143 : Hibernation et sidération. A: hibernation; la fonction segmentaire suit la même évolution que la perfusion régionale. B : sidération ; la fonction, effondrée durant la période ischémique, ne remonte que lentement après le rétablissement de la perfusion.

 

L'examen échographique d'un coeur souffrant d'un infarctus frais laisse voir une zone dysfonctionnelle plus étendue que ne le sera la lésion cicatricielle ultérieure. C'est la zone bordante ou pénombre : la périphérie de la région ischémiée souffre d'une hypocontractilité associée à l'hypoperfusion, qui est une forme d’hibernation. Ce phénomène est réversible lors du rétablissement de la perfusion, alors que la partie centrale nécrosée ne peut plus récupérer.  

 

 

Ce phénomène consiste en une persistance de la dysfonction myocardique après revascularisation, alors que l'angor, le segment ST et la perfusion ont récupéré. Malgré le rétablissement de la perfusion coronarienne, la récupération n’est pas immédiate comme dans l'hibernation, et la fonction myocardique reste altérée pendant une période allant de quelques heures à plusieurs jours (Figure 5.143B) [4] ; la récupération peut parfois prendre plusieurs semaines. Cette lésion fonctionnelle survient à des degrés divers après angioplastie ou après pontage aorto-coronarien. Le myocarde lésé est caractérisé par des lésions ultrastructurales et électrophysiologiques sans nécrose, et par une perte de l'autorégulation coronarienne qui y rend le flux pression-dépendant. Il est "intoxiqué" par des radicaux libres (peroxydes) et par une augmentation du Ca²⁺ sarcoplasmique [9,23]. Bien que les réserves en ATP soient conservées, le couplage excitation-contraction est défaillant. La dysfonction est systolique et diastolique. Le myocarde sidéré est bien stimulable par des agents catécholaminergiques.   

 

 

Lorsque l’apport d’O₂ est interrompu, la chaîne respiratoire mitochondriale cesse de fonctionner après une minute, la glycolyse passe en mode anaérobique et l’utilisation des acides gras est stoppée. Le pH intracellulaire commence à chuter et le taux de lactate à monter. En quinze minutes d'ischémie normothermique, l’ATP myocardique baisse de 65%. Vingt minutes suffisent à entraîner des foyers de nécrose myocardique irréversible; ceci survient lorsque le taux d’ATP est < 0.2 nmol/mg [3]. Bien qu’elle puisse fonctionner pendant une quarantaine de minutes, la glycolyse anaérobique ne peut que maintenir le fonctionnement des pompes ioniques, mais non assurer la contraction myocardique; le myocarde ne reste viable que s’il est arrêté. S'il est reperfusé à ce stade, il peut récupérer [8].

 

Lorsque les pompes dysfonctionnent à leur tour, le Na⁺ rentre massivement dans la cellule à cause de la chute d’activité des Na⁺/K⁺-ATPases et de l’échangeur Na⁺/H⁺ qui extrait les valences acides ; cette surcharge sodique provoque un œdème cellulaire. De son côté, le Ca²⁺ n’est plus repompé par le reticulum sarcoplasmique (RS) par manque d’ATP et s’accumule dans le cytoplasme, où il active les protéases, les lipases et les nucléases [3]. Les canaux MPTP de la paroi mitochondriale (mitochondrial permeability transition pore), qui sont normalement fermés, s’ouvrent lors d’une souffrance ischémique extrême. Cette ouverture signe l’arrêt de mort  de la mitochondrie, car elle perd son imperméabilité : elle gonfle, son potentiel de membrane s’effondre, ses cristae se rompent, et ses composants propres comme le cytochrome c et les radicaux libres sont relargués dans la cellule, où ils activent les caspases (enzymes digérant les composants cellulaires) (Figure 5.144) [23]. Le cycle de Krebs s'arrête et la cellule meurt.

 

Figure 5.144 : Schématisation des lésions de l'ischémie. La mitochondrie laisse fuir (par le canal MPTP) des agents oxydants comme le cytochrome C, les ROS (Reactive Oxygen Species) ou superoxydes et des cytokines, qui vont freiner la synthèse d’ATP et activer les caspases qui digèrent la cellule (voir description détaillée sous Apoptose). e^• : chaîne d’oxydo-réduction de la mitochondrie. MTPT : mitochondrial permeability transition pore. Le préconditionnement prévient partiellement l’apoptose en agissant sur deux points au niveau des mitochondries : 1)  ouverture des canaux potassiques dépendants de l’ATP (KATP), ce qui diminue la charge en calcium ionisé (Ca²⁺) dans le cytosol mitochondrial, et 2) fermeture des canaux de perméabilité MPTP, ce qui diminue le taux de caspases cytoplasmiques d'après réf [22,23].

 

 

Au lieu de rétablir la situation, la reperfusion du myocarde ischémié génère des lésions supplémentaires qui s’ajoutent à celles induites par l’interruption circulatoire, et met en route une cascade de phénomènes pouvant aboutir à des dégâts cellulaires irréversibles [3]. Elle cause un oedème explosif de la cellule et des organelles intracellulaires à cause du gradient osmotique massif attirant l'eau et les électrolytes (Na⁺, Ca²⁺) vers l'intérieur de la cellule. L'oedème cellulaire, la lésion des membranes et la libération d'enzymes cytotoxiques sont d'autant plus importants que le perfusat contient davantage d'oxygène et de calcium. Alors que l'hypothermie a un rôle protecteur pendant la phase ischémique, elle n'en a aucun pendant la phase de reperfusion. Toute une série de processus se met en route pendant cette période (Figure 5.145) [3,6,8,10,21]. 

 

 

Figure 5.145 : Schématisation des lésions de reperfusion. La réactivation des canaux échangeurs Na+/H+ et Na+/Ca++ augmentent la concentration intracellulaire de Na⁺ et de Ca⁺⁺. Les membranes laissent passer le Ca⁺⁺. L'ouverture du canal MPTP (mitochondrial permeability transition pore) laisse entrer les cations dans la mitochondrie et sortir des agents oxydants comme le cytochrome C et les ROS (Reactive Oxygen Species), qui vont activer les caspases (digestion de la cellule), car les enzymes antioxydants font défaut après une période d'ischémie. e^• : chaîne d’oxydo-réduction de la mitochondrie.  

Il existe donc un paradoxe de l'oxygène et du calcium: alors que leur manque conduit à la nécrose ischémique, leur apport soudain à la cellule qui en a été privée déclenche une cascade d'évènements pathologiques qui sont plus graves que ne l’étaient les dégâts de l’ischémie. La reperfusion après un épisode ischémique est supposée guérir les lésions myocardiques ; or elle contribue à l’aggravation des dégâts cellulaires secondaires à l’occlusion vasculaire et compte pour moitié dans la taille finale de l’infarctus [8,10]. 

 

Des interventions thérapeutiques ciblées sur les mécanismes qui entraînent les dégâts au moment de la reperfusion ont un impact sur la taille des infarctus en expérimentation animale, mais n’ont malheureusement aucune application clinique efficace [8,21]. C’est notamment le cas des perfusions de glucose-insuline-potassium (GIK), de magnésium, d'anticalciques, d'antioxydants, de méthylprednisolone et d'autres substances actives sur les différents canaux transmembranaires (ranolazine, ciclosporine A, nicorandil), dont les résultats sont inconsistants [1,16]. D’autres possibilités de protection ont été envisagées sans plus de succès dans la pratique clinique, comme les peptides natriurétiques et les statines à haute dose qui agissent par l’activation des protéines-kinases accélérant la recapture de Ca²⁺ par le réticulum sarcoplasmique [14]. Pour l’instant, seuls le préconditionnement, le postconditionnement et le conditionnement à distance offrent une protection relative (voir Préconditionnement) [15].

 

 

Malgré la restauration d’un flux épicardique normal, le flux intramyocardique reste souvent compromis ou absent : c’est le phénomène de l'obstruction microvasculaire, ou no-reflow, qui augmente la taille de l’infarctus, la mortalité et les complications (arythmies, insuffisance ventriculaire). On estime que la reperfusion n’est totalement rétablie que dans 50-70% des cas d’angioplastie ou de revascularisation chirurgicale [17]. Les causes de la non-reperfusion sont multiples et probablement liées à une dysfonction endothéliale [3], mais les possibilités thérapeutiques sont très limitées [12,13,18]. 

 

 

 

Les déséquilibres électro-chimiques liés à la reperfusion peuvent entraîner le dysfonctionnement électrique de certaines cellules et occasionner des arythmies ventriculaires malignes réfractaires aux thérapeutiques habituelles. Toutefois, ces arythmies sont en général réversibles si l’on parvient à maintenir la perfusion myocardique pendant quelques heures. Leur prise en charge demande beaucoup de persévérance : certains patients sont sortis de l’hôpital en rythme sinusal après avoir été défibrillés une cinquantaine de fois pendant les premières heures post-CEC. Lorsque le rythme est régulier, l'ECG montre des ondes T inversées, amples et pointues typiques des lésions de reperfusion.

 

© CHASSOT PG  Août 2010, dernière mise à jour Novembre 2018