29.3.5 Agents en essai clinique

 

L’elinogrel est une sulfonylurée qui est un puissant inhibiteur direct du récepteur P2Y₁₂ (pas de biotransformation) ; son effet est également réversible. L’elinogrel est administrable par voie orale (50 mg/jour) et intraveineuse ; une dose i.v. de 20 mg suffit pour une inhibition complète de l’activité plaquettaire. Particularités pharmacocinétiques [4,8,11] :

 

Le risque hémorragique est plus faible qu’avec le clopidogrel, même en doublant le dosage [3]. L’elinogrel est efficace chez les patients non-répondeurs au clopidogrel. La forme intraveineuse en fait un agent de choix pour les situations où le patient est incapable d’avaler un médicament, comme en cas de PCI lors de choc cardiogène, par exemple (étude INNOVATE-PCI) [4] ; il pourrait être utile pour la substitution des inhibiteurs irréversibles en préopératoire. Cependant, les essais cliniques ont été momentanément interrompus en 2013 à cause d’une élévation soutenue des enzymes hépatiques chez de nombreux patients [6].

 

 

Le vorapaxar, dérivé de l’himbacine, inhibe puissamment le récepteur plaquettaire de la thrombine (PAR-1) et bloque l’activation plaquettaire que celle-ci déclenche ; il n’interfère pas avec la liaison entre la thrombine et le fibrinogène. Il n’y a théoriquement pas d’aggravation du risque hémorragique. Données pharmacocinétiques [1,2] :  

 

Comme elle agit par une voie différente de celle des autres antiplaquettaires, cette substance est envisagée en triple association avec l’aspirine et le clopidogrel ou le prasugrel [10]. Ce concept a fait l’objet de l’étude TRACER, dans laquelle le vorapaxar est comparé à un placebo en addition à l’aspirine et au clopidogrel après syndrome coronarien aigu. Après avoir été interrompue à cause d’un risque hémorragique excessif (HR 1.35), particulièrement de saignement intracrânien (HR 3.39), alors que le risque cardiaque était peu modifié (OR 0.96), cette étude a été reprise pour la prévention secondaire après infarctus ou artériopathie périphérique (TRA 20P-TIMI 50) [15] : le vorapaxar a diminué les risques de récidive d’infarctus (HR 0.87) sans augmenter le risque hémorragique, mais après avoir exclu de l’étude les malades avec un passé d’AVC ou d’AIT [12]. Le vorapaxar (Zontivity™, 2.5 mg/j) a été finalement approuvé par la FDA en 2014 et par l'EMA en 2016 pour la prévention secondaire après infarctus ou SCA, en addition à la thérapie conventionnelle (aspirine ou bithérapie) en respectant un délai de 2 semaines après l'événement aigu. Il est contre-indiqué chez les patients ayant une anamnèse d’AVC, d’AIT ou d’hémorragie importante, et chez les personnes âgées (> 75 ans) ou de petite taille (< 60 kg) [1,6]. Avec une demi-vie de 8 jours et en l’absence d’antidote, il n’est pas possible d’interrompre le vorapaxar en préopératoire. La seule expérience qui existe est le groupe de 376 patients de l’étude TRACER qui ont bénéficié d’une revascularisation chirurgicale ; leur taux d’hémorragie n’a pas été modifié par la substance [13,15]. Il n’y a donc pas de précautions particulières à envisager, sauf la transfusion d’érythrocytes et de plaquettes selon les besoins [1].

 

L’atopaxar est encore en essai phase II (étude LANCELOT); c’est un antagoniste du récepteur PAR-1 qui induit > 80% d’inhibition plaquettaire en une seule dose de 50 mg, sans effets sur la cascade de la coagulation ni sur le temps de saignement [10]. Après ACS, il ne s’est pas révélé supérieur au placebo dans la prévention des complications cardiovasculaires ni dans le risque hémorragique, mais il a diminué l’incidence des évènements ischémiques immédiats au monitorage Holter [14]. Toutefois, il a présenté deux effets secondaires constants : une prolongation de l’intervale QT et une altération des tests hépatiques [6].

 

 

Le terutroban est un inhibiteur direct et réversible du récepteur thrombexane A₂ qui pourrait être particulièrement indiqué dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et qui pourrait être une amélioration par rapport à l’aspirine (étude PERFORM en cours) [7]. Toutefois, les premiers résultats semblent indiquer que le terutroban n’est pas plus efficace que l’aspirine en cas d’AVC et qu’il ne modifie pas les résultats après STEMI [5]. 

 

 

Les aptamères sont des oligonucléotides qui antagonisent le domaine A1 du facteur von Willebrand, bloquent sa liaison avec le récepteur GP-Ib et empêchent la plaquette d’adhérer normalement à l’endothélium. Ils agissent sélectivement sur la phase initiale de l’activation plaquettaire par la paroi vasculaire et n’ont pas d’effets en-dehors de ce site. Quatre produits sont en essai phase I / II [9] :

 

Les différents agents en investigation clinique sont détaillés dans la référence 12.

 

 

© CHASSOT PG, DELABAYS A, SPAHN D  Mars 2010, dernière mise à jour Août 2018