7.3.3 Syndrome inflammatoire systémique (SIRS)

L’inflammation est une réaction de défense de l’organisme contre un envahisseur. C’est un système complexe et redondant, qui comprend de nombreux circuits de rétroaction amplificateurs, mais aussi des circuits inhibiteurs qui en limitent la portée. Dans une plaie, la barrière cutanée ou muqueuse est brisée. Le corps doit à la fois s’y protéger des toxines et y empêcher la perte de sang. C’est la raison pour laquelle la réaction inflammatoire est intimement liée à la coagulation. Normalement, le sang n’est en contact qu’avec l’endothélium vasculaire, avec lequel il entretient un équilibre constant. Lorsqu’il rencontre une surface non-endothélialisée comme une lésion ou un corps étranger, il déclenche toute une cascade de phénomènes protecteurs. Le processus inflammatoire est conçu pour rester localisé, mais il arrive que la réponse soit exagérée ou que l’agression soit systémique, comme c’est le cas lorsque le sang rentre en contact avec des surfaces étrangères dans une CEC. La réaction de défense de l’organisme se transforme alors en un syndrome inflammatoire systémique (Systemic Inflammatory Reaction Syndrome ou SIRS).   

 

En chirurgie cardiaque, le SIRS est déclenché par une série de phénomènes: le contact avec les surfaces du circuit de CEC, le contact avec l’air dans les aspirations de cardiotomie, l'hypothermie, l'héparinisation et les complexes héparine-protamine, l'ischémie et la reperfusion, ou encore les toxines libérées dans le tube digestif. Environ 20% des patients à bas risque développent des complications liées au SIRS [19,25]: coagulopathie, accumulation liquidienne interstitielle (oedème cérébral, péjoration des échanges gazeux), dysfonction multiorganique (troubles neurologiques, insuffisance cardiaque, rénale et hépatique). 

 

La réaction inflammatoire comprend deux phases distinctes liées à des déclencheurs différents [48,54].

 

 

Le complément est le plus ancien moyen de défense de l’organisme, puisqu’on le retrouve déjà chez les oursins. Il consiste en un ensemble de 35 molécules qui assistent la réaction antigène-anticorps ou la défense anti-bactérienne, et qui convergent vers des protéines particulièrement redoutables puisqu’elles sont capables de perforer les membranes cellulaires (MAC : membrane attack complex) [49]. Très imbriquée avec la cascade de la coagulation, la chaîne du complément comprend 3 voies distinctes (classique, alternative et de la lectine) qui convergent vers le clivage du facteur C3 en C3a (anaphylatoxine I, libération d’histamine) et C3b, lequel clive à sont tour le facteur C5 en C5a (anaphylatoxine II, activateur leucocytaire) et C5b qui est le premier composant du complexe MAC (Figure 7.21). 

 

Figure 7.21 : Schéma simplifié de l’activation du complément. La chaîne du complément comprend 3 voies qui sont initiées par des déclencheurs distincts : la voie classique (réaction antigène-anticorps Ag-Ac), la voie alternative (activation directe par contact) et la voie de la lectine (site des membranes bactériennes). Par différentes étapes intermédiaires, elles convergent vers le clivage du facteur C3 en C3a (anaphylatoxine I, libération d’histamine) et C3b, lequel clive à sont tour le facteur C5 en C5a (anaphylatoxine II, activateur leucocytaire) et C5b qui est le premier composant du complexe MAC (MAC : membrane attack complex), complexe protéique qui attaque les membranes cellulaires et qui est le résultat ultime des voies du complément. Les nombreuses étapes intermédiaires ne sont pas représentées ici.

 

Le système kinine-kallikréine comprend un groupe de protéines sériques impliquées dans la régulation du tonus et de la perméabilité vasculaires. Elles circulent sous forme de kininogènes inactives, qui sont activées par les kallikréines libérées dans les tissus lésés. Cette réaction donne naissance à la bradykinine qui est vasodilatatrice (sécrétion de NO et de prostacycline). Il existe une kallikréine plasmatique qui circule sous forme de prékallikréine inactive et qui est activée par le Facteur XIIa de la coagulation (facteur Hageman ou facteur de contact). Comme la bradykinine formée est elle-même un activateur du Facteur XII, il se forme ici un système auto-amplificateur du lien avec la cascade de la coagulation.

 

Les cytokines sont des polypeptides qui assurent la communication entre cellules et déclenchent des activités spécifiques selon leurs cibles [48].

 

La cascade de la coagulation (voir Figure 7.20) est intimement connectée à la réaction inflammatoire. La thrombine, par exemple, en potentialise plusieurs effets: activation des polymorphonucléaires et des plaquettes, sécrétion l’IL-6 et d’IL-8, activation de C3. De leur côté, les plaquettes stimulent l’adhésion des leucocytes à la paroi vasculaire. Malgré l'héparinisation, la production de thrombine continue et entretient une coagulopathie de consommation [25].

 

 

Les neutrophiles polymorphonucléaires chargés de phagocyter les pathogènes contiennent des granules pouvant libérer des enzymes protéolytiques, des radicaux oxygénés et des médiateurs inflammatoires. Lorsque survient une lésion vasculaire, ils roulent d’abord à la surface de l’endothélium par l’accrochage de molécules appelées sélectines, puis ils adhèrent à l’endothélium lésé par l’ancrage de molécules appelées intégrines (molécules d’adhésion). En troisième lieu, ils migrent dans l’espace interstitiel par chimiotactisme pour y libérer leurs substances bactéricides [45]. 

 

Les basophiles, activés par la voie du complément, sécrètent essentiellement de l’histamine, qui augmente la perméabilité capillaire et facilite le passage des éléments figurés; elle provoque aussi une vasodilatation et une bronchoconstriction. Les mastocytes ressemblent aux basophiles mais sont cantonnés dans l’espace périvasculaire des organes et ne circulent pas; lorsqu’ils sont stimulés par le complément ou la thrombine, ils sécrètent différents médiateurs inflammatoires dont de nombreuses interleukines. Les monocytes, enfin, sont des macrophages qui libèrent une série de facteurs inflammatoires (interleukines, TNF-alpha) et phagocytent les éléments étrangers [48]. 

 

Les cellules endothéliales sont les régulatrices naturelles de la coagulation et de l’inflammation. Elles répondent à la présence de thrombine, de facteur C5a, de cytokines et d’interleukines par la sécrétion de sélectines et d’intégrines qui immobilisant les macrophages. Elles gèrent le tonus vasculaires par la libération de substances vasodilatatrices comme le NO, l’histamine et la bradykinine ou de substances vasoconstrictrices comme l’endothéline-1 ou la noradrénaline; par ailleurs, le NO inhibe la fonction plaquettaire.

 

Outre les leucocytes, la CEC active également les thrombocytes, qui vont sécréter des facteurs de coagulation, des cytokines et des molécules d'adhésion aux parois [25].

 

 

La phase tardive comprend deux composantes.

 

La réponse inflammatoire globale conduit à des dysfonctionnements multiples des différents organes: SDRA, insuffisance rénale ou hépatique.

 

 

La CEC est le cas le plus emblématique de la stimulation par la voie de contact. En présence de surfaces chargées négativement comme le verre, les métaux ou les plastiques, le Facteur XII se clive en F XIIa (activé). Celui-ci transforme la prékallikréine en kallikréine, les kininogènes en bradykinine et le facteur XI en F XIa; ce dernier processus aboutit à la formation de thrombine par la voie intrinsèque de la coagulation. Le F XIIa favorise aussi la transformation de plasminogène en plasmine, provoquant la fibrinolyse. Le contact active directement le complément par la voie alternative, et indirectement par le F XIIa (voie classique). D’autres phénomènes de la CEC concourent au déclenchement du complément, comme le relargage d’endotoxines et la formation de complexes héparine-protamine. La voie cellulaire est également stimulée par le contact, soit par l’intermédiaire du facteur XIIa et de la kallikréine, soit directement par l’activation des neutrophiles. Mais le circuit extracoroprel ne possède pas d’endothélium pour limiter ces différentes réactions, qui peuvent donc prendre une ampleur excessive et se distribuer dans tout l’organisme (Figure 7.22). 

 

Figure 7.22 : Activation par la voie de contact. Dans un vaisseau bordé d’endothélium intact, les différents facteurs circulent sous forme inactive. Mais en présence de surfaces chargées négativement comme le verre, les métaux ou les plastiques (CEC), le Facteur XII se clive en F XIIa (activé). Celui-ci transforme la prékallikréine en kallikréine, les kininogènes en bradykinine et le facteur XI en F XIa ; ce dernier processus aboutit à la formation de thrombine par la voie intrinsèque de la coagulation. Le F XIIa favorise aussi la transformation de plasminogène en plasmine, provoquant la fibrinolyse. Le contact active directement le complément par la voie alternative, et indirectement par le F XIIa (voie classique). MAC (membrane attack complex): complexe protéique qui attaque les membranes cellulaires, résultat ultime des voies du complément.

 

La durée de CEC, la profondeur de l'hypothermie, le degré d'hémodilution et les facteurs génétiques ont tous été évoqués comme éléments aggravants, mais ils ne paraissent avoir qu'un rôle secondaire dans la genèse du SIRS [22]. Les lésions mécaniques de la pompe, de l'oxygénateur et des filtres, le contact du sang avec les surfaces étrangères (circuits) et avec l'air (aspirations, réservoir veineux), sont les éléments déclencheurs principaux. Plus de 50% des neutrophiles sont séquestrés dans les poumons durant le réchauffement; leur dégranulation contribue aux dommages cellulaires pulmonaires. Le SIRS se déclenche dans les premières minutes de la CEC et s’éteint vers le 4ème – 5ème jour postopératoire; il est suivi d’une période de relative immunodépression [41]. Le pic des marqueurs inflammatoires survient vers la 5ème heure après la CEC [12].

 

Au cours d’une CEC, la stimulation inflammatoire conduit donc à un état instable caractérisé par une série de phénomènes (Figure 7.23).

 

Figure 7.23 : Représentation schématique des mécanismes mis en jeu dans la genèse du syndrome inflammatoire systémique [22,47].

 

La question de déterminer la part de la CEC par rapport à celle de la chirurgie cardiaque elle-même dans la genèse du SIRS peut être approchée par l'observation de la chirurgie à coeur battant. Cette dernière est associée à une réduction, mais pas à une disparition, des taux postopératoires de marqueurs de la réaction inflammatoire comme le C3a, le C5a, le TNF-alpha ou l'interleukine-6 et -8 [8,9,18]. Toutefois, la signification de ces variations est incertaine, puisque l'IL-8 et le C3a sont liés au traumatisme tissulaire direct et que l'IL-10 a des propriétés anti-inflammatoires [34]. Les effets de la CEC dépendent largement de l'équilibre entre la libération des médiateurs pro-inflammatoires et celle des médiateurs anti-inflammatoires [26]. Certaines populations affichent une réaction pro-inflammatoire dominante, telles les personnes âgées ou celles qui souffrent de dysfonction ventriculaire gauche [44]. Elles pourraient bénéficier particulièrement de la chirurgie à coeur battant. Dans les groupes à risque faible, les taux de complications liés au SIRS sont identiques entre les opérations avec ou sans CEC [36,40]. Le circuit de CEC est donc un facteur déclenchant majeur, mais il n'est pas le seul responsable de la réaction inflammatoire [52]. 

 

 

A part les interventions à cœur battant, il existe divers moyens techniques de réduire le syndrome inflammatoire déclenché par la CEC et la chirurgie, mais aucun ne permet de le supprimer. La portée clinique de ces améliorations reste en général modeste [30,55]. 

 

Ces améliorations ont probablement un impact sur les complications postopératoires dans les cas à haut risque ou les interventions complexes, mais ont peu d'influence pour les interventions standards chez des patients à risque faible à modéré. Vu l'augmentation de prix qu’elles impliquent, ces nouvelles technologies ne présentent pas pour l'instant un rapport coût / bénéfice favorable à leur utilisation de routine. La normothermie, qui ne coûte rien, 

 

 

Les corticostéroïdes maintiennent l’intégrité des membranes cellulaires, particulièrement dans le cœur et les poumons, freinent l’adhésion leucocytaire et réduisent la production de complément et de cytokines [23,54,55]. En dépit d’une nette atténuation de la réaction inflammatoire et d’une claire diminution des marqueurs inflammatoires après CEC, ils ne préviennent les dysfonctions multiorganiques que chez les malades en hypocorticisme, et leur impact clinique demeure incertain. Diverses revues et méta-analyses ont synthétisé les résultats acquis jusqu’ici avec les stéroïdes [1,6,35,56].

 

Bien que les protocoles des différentes études soient très variables, on peut en conclure que l’administration prophylactique de stéroïdes pourrait diminuer la morbidité postopératoire, pour autant qu’elle ne soit pas elle-même la cause d’un accroissement des infections et des hémorragies [1]. Les dosages traditionnels étant assez élevés (méthylprednisolone 30 mg/kg, dexaméthasone 1 mg/kg), il est possible que des doses plus faibles aient un meilleur rapport bénétice/complication tout en conservant une activité satisfaisante sur la réduction de la réponse inflammatoire [35]. 

 

La question de savoir si une prophylaxie de routine avec des stéroïdes est recommandable a reçu une réponse plutôt négative de deux essais contrôlés et randomisés. Le premier est une étude hollandaise (DECS, DExamethasone for Cardiac Surgery) de 4'494 patients randomisés entre dexaméthasone 1 mg/kg et placebo, administrés à l’induction de l’anesthésie [10]. La mortalité et les complications majeures (infarctus, ictus, insuffisance rénale) sont moindres dans le groupe stéroïde, mais de manière marginale (OR 0.83), alors que d’autres morbidités sont significativement diminuées: infections (OR 0.64), délire (OR 0.79), insuffisance respiratoire (OR 0.69). Les patients à risque élevé (EuroSCORE > 5) tirent le maximum de bénéfice (OR 0.77). Bien que ces résultats ne soient pas renversants, cet essai a clairement démontré l’inocuité du traitement, qui n’a déclenché aucune aggravation du risque hémorragique ni infectieux. Le second essai est une étude multicentrique (SIRS, Steroids In caRdiac Surgery) de 7'507 patients assignés à recevoir 500 mg de méthylprednisolone ou un placebo [57]. La mortalité n'est pas réduite de manière significative (OR 0.87), le taux de complications majeures est inchangé (OR 1.03) et le taux d'infection n'est pas modifié, de même que l'incidence de delirium. Ces deux études, méthodologiquement incontestables, n'incitent donc pas à l'utilisation de stéroïdes comme routine pour diminuer le taux de complications liées la réaction inflammatoire de la CEC.

 

 

Les antifibrinolytiques se fixent sur la lysine du plasminogène et bloquent l'activation de la plasmine, donc la fibrinolyse. En clinique, ils diminuent globalement les pertes sanguines de 30%. Trois substances sont utilisées à cet effet (voir Antifibrinolytiques).

 

Toute une panoplie de substances pharmacologiques est potentiellement utile pour atténuer le syndrome inflammatoire, sans qu’on puisse démontrer pour autant que son impact clinique soit significatif.

 

 

L’anesthésiste peut influencer la réaction inflammatoire de plusieurs manières [21].

 

 

 

 

© CHASSOT PG, GRONCHI F, Avril 2008, dernière mise à jour, Avril 2018